מכללת חמדת הדרום נוסדה ב-1995 כמוסד אקדמי דתי יחיד במחוז הדרום. קמפוס המכללה שוכן בתחום המועצה האזורית "שדות נגב", על ציר נתיבות, כ-8 ק"מ בקו אווירי מרצועת עזה. בשנת 2000 קיבלה המכללה הכרה מהמול"ג להעניק תואר B.Ed ותעודת הוראה במסלולים וההתמחויות הגיל הרך, בהתמחות מקרא והוראת המדעים, בית הספר היסודי, בהתמחות מקרא, תושב"ע ומתמטיקה. חטיבת ביניים, בהתמחויות מדעים (חד-חוגי), ספרות, מקרא ותושב"ע. חינוך מיוחד, בין מסלולי (א'-י"ב). ב-2003 קיבלה המכללה הסמכה להעניק תואר בהוראת האנגלית (התמחות רב מסלולית: ד'-י').
הקמת המכללה הייתה בבחינת פריצת דרך, בשל היותה אפיק מרכזי להכשרת מורות וגננות במקצועות "בעייתיים" בפריפריה, הלוקה במחסור חמור במורים להוראת המתמטיקה, המדעים והאנגלית. משנת 2007 פתחה המכללה לימודי B.Ed לבוגרי ישיבות הסדר להוראת המתמטיקה והחינוך המיוחד. מטרת תכניות אלה לפתח דור חדש של מחנכים – רבנים המדגישים גם את לימודי החול. מטרה זו שונה מרוב לימודי ההכשרה של בוגרי ישיבות המציעים רק את הוראת היהדות.